Fenilketonurija
U jetri zdravih ljudi mali dio fenilalanina (∼10%) se pretvara u fenil laktat i fenilacetilglutamin (sl. 9-30). Ovaj put katabolizma fenilalanina postaje glavni kada se poremeti glavni put - konverzija u tirozin, katalizirana fenil-alanin hidroksilazom. Ovaj poremećaj je praćen hiperfenilalaninemijom i povećanjem sadržaja u krvi i urinu metabolita alternativnih puteva: fenilpiruvata, fenilacetata, fenillaktata i fenilacetilglutamina. Defekt fenilalanin hidroksilaze dovodi do bolesti fenilketonurije (PKU). Postoje 2 oblika PKU-a:
Classic PKU- nasljedna bolest povezana s mutacijama gena fenilalanin hidroksilaze, koje dovode do smanjenja aktivnosti enzima ili njegove potpune inaktivacije.
U ovom slučaju, koncentracija fenilalanina se povećava u krvi za 20-30 puta (normalno - 1,0-2,0 mg/dl), u urinu - za 100-300 puta u odnosu na normu (30 mg/dl). Koncentracija fenilpiruvata i fenillaktata u urinu doseže 300-600 mg/dl uz potpunu odsutnost u normi. Najteže manifestacije PKU su mentalne i fizički razvoj
, konvulzivni sindrom, poremećaj pigmentacije.
Bez liječenja pacijenti ne žive više od 30 godina. Incidencija bolesti je 1:10.000 novorođenčadi. Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno. Teške manifestacije PKU povezane su s toksičnim učinkom na moždane stanice visokih koncentracija fenilalanina, fenilpiruvata i fenillaktata. Velike koncentracije fenilalanina ograničavaju transport tirozina i triptofana kroz krvno-moždanu barijeru i inhibiraju sintezu neurotransmitera (dopamin, norepinefrin, serotonin).
H 4 BP je neophodan za reakcije hidroksilacije ne samo fenilalanina, već i tirozina i triptofana, pa je zbog nedostatka ovog koenzima poremećen metabolizam sve 3 aminokiseline, uključujući i sintezu neurotransmitera. Bolest se karakteriše teškim neurološkim oštećenjem i ranom smrću („maligni“ PKU).
Progresivno oštećenje mentalnog i fizičkog razvoja kod djece sa PKU može se spriječiti ishranom koja sadrži vrlo malo ili eliminira fenilalanin. Ako se s takvim liječenjem započne odmah nakon rođenja djeteta, sprječava se oštećenje mozga. Vjeruje se da se ograničenja u ishrani mogu ublažiti nakon 10. godine (završetak procesa mijelinizacije mozga), ali trenutno mnogi pedijatri naginju „doživotnoj dijeti“.
Za dijagnosticiranje PKU koriste se kvalitativne i kvantitativne metode za otkrivanje patoloških metabolita u urinu i određivanje koncentracije fenilalanina u krvi i urinu. Defektni gen odgovoran za fenilketonuriju može se otkriti kod fenotipski normalnih heterozigotnih nosilaca pomoću testa tolerancije na fenilalanin. Da bi se to postiglo, ispitaniku se daje ∼10 g fenilalanina u obliku otopine na prazan želudac, zatim se uzimaju uzorci krvi u intervalima od sat vremena, u kojima se utvrđuje sadržaj tirozina. Normalno, koncentracija tirozina u krvi nakon opterećenja fenilalaninom je značajno viša nego kod heterozigotnih nosilaca gena za fezilketonuriju. Ovaj test se koristi u genetskom savjetovanju kako bi se utvrdio rizik od rađanja oboljelog djeteta. Razvijena je šema skrininga za identifikaciju novorođenčadi sa PKU. Osetljivost testa skoro dostiže 100%.
Trenutno se dijagnoza mutantnog gena odgovornog za PKU može provesti korištenjem DNK dijagnostičkih metoda (restrikciona analiza i PCR).
Rice. 9-30. Alternativni putevi katabolizma fenilalanina. Sa defektom fenilalanin hidroksilaze, akumulirani fenilalalan i n prolaze kroz transaminaciju sa α-ketoglutaratom. Nastali fenilpiruvat se pretvara u fenillaktat ili fenilacetilglutamin, koji se akumuliraju u krvi i izlučuju urinom. Ovi spojevi su toksični za moždane stanice.
Rice. 9-28. Putevi za konverziju fenilalanina i tirozina u različitim tkivima. H 4 BP - tetrahidrobiopterin; H 2 BP - dihidrobiopterin; PF - piridoksal fosfat; SAM - S-adenozilmetionin.
Zakon cijepanja također objašnjava nasljeđivanje fenilketonurije (PKU), bolesti koja se razvija kao rezultat viška važne aminokiseline fenilalanina (Phe) u ljudskom tijelu. Višak fenilalanina dovodi do razvoja mentalne retardacije. Incidencija PKU je relativno niska (otprilike 1 na 10.000 porođaja), međutim, oko 1% mentalno retardiranih osoba pati od PKU-a, što čini relativno velika grupa pacijenata čija se mentalna retardacija objašnjava homogenim genetskim mehanizmom.
Kao iu slučaju CG, istraživači su proučavali učestalost PKU u porodicama probanda. Pokazalo se da pacijenti koji boluju od PKU obično imaju zdrave roditelje. Osim toga, uočeno je da je FKU češći u porodicama u kojima su roditelji krvni srodnici. Primjer porodice probanda koji boluje od PKU prikazan je na Sl. 2.3: rođeno bolesno dijete od fenotipski zdravih roditelja-krvnih srodnika ( rođaci i sestre), ali sestra oca djeteta boluje od PKU.
Rice. 2.3. Primjer pedigrea porodice u kojoj se nasljeđuje PKU (probandova tetka boluje od ove bolesti).
Dvostruka linija između supružnika označava srodnički brak.
Preostali simboli su isti kao na sl. 2.1.
PKU se prenosi recesivnim načinom nasljeđivanja, tj. Genotip pacijenta sadrži dva PKU alela dobijena od oba roditelja. Potomci koji imaju samo jedan takav alel ne boluju od bolesti, već su nosioci alela PKU" mogu je prenijeti na svoju djecu. Na sl. Slika 2.4 prikazuje načine nasljeđivanja PKU alela od dva fenotipski normalna roditelja. Svaki roditelj ima jedan alel PKU i jedan normalan alel. Vjerovatnoća da svako dijete može naslijediti alel PKU od svakog roditelja je 50%. Vjerovatnoća da će dijete naslijediti PKU alele od oba roditelja u isto vrijeme je 25\% (0,5 x 0,5 = 0,25; vjerovatnoće se množe jer su događaji nasljeđivanja alela od oba roditelja nezavisni jedan od drugog).
PKU gen i njegove strukturne varijante, pronađeni u različitim populacijama, dobro su proučavani. Znanja koja nam stoje na raspolaganju nam omogućavaju da izvršimo pravovremenu prenatalnu dijagnostiku kako bismo utvrdili da li je fetus u razvoju naslijedio dvije kopije alela PKU od oba roditelja (činjenica takvog nasljeđivanja naglo povećava vjerovatnoću bolesti). U nekim zemljama, na primjer u Italiji, gdje je incidencija PKU prilično visoka, takva dijagnoza je obavezna za svaku trudnicu.
Rice. 2.4. Shema ukrštanja: alelni mehanizam nasljeđivanja PKU.
0 dominantan alel (“zdrav”); [f] recesivni alel koji uzrokuje razvoj bolesti. FF, FF su fenotipski normalna djeca (njih 75%): samo 25% ima normalan genotip (FF); još 50% je fenotipski zdravo, ali su nosioci alela PKU (Pf). Preostalih 25% potomaka je bolesno ([f][f])
Kao što je navedeno, PKU je češći među onima koji stupaju u brak s krvnim srodnicima. Iako je incidencija PKU relativno niska, otprilike 1 od 50 osoba je nosilac alela PKU. Vjerovatnoća da će se jedan nosilac PKU alela udati za drugog nosioca takvog alela je približno 2\%. Međutim, kada se sklapaju brakovi između krvnih srodnika (tj. ako supružnici pripadaju istom pedigreu u kojem je naslijeđen alel PKU), vjerovatnoća da će oba supružnika biti nosioci alela PKU i istovremeno prenijeti dva alela na nerođeno dijete će postati znatno veći 2\ %.
RECESIVNO NASLJEĐIVANJE: FENILKETONURIJA
Zakon cijepanja također objašnjava nasljeđivanje fenilketonurije
(PKU) - bolest koja se razvija kao rezultat viška važnog
aminokiseline - fenilalanin (Phe) u ljudskom tijelu. Višak
fenilalanin dovodi do razvoja mentalne retardacije. Frekvencija
Incidencija PKU je relativno niska (otprilike 1 na 10.000 novih
rođenih), međutim, oko 1% mentalno retardiranih osoba
mov pate od PKU-a, što čini relativno više
najveća grupa pacijenata čija je mentalna retardacija objašnjena
homogeni genetski mehanizam.
Kao iu slučaju CG, istraživači su proučavali učestalost pojavljivanja
PKU u porodicama probanda. Ispostavilo se da pacijenti pate od PKU
obično imaju zdrave roditelje. Osim toga, primjećeno je da
PKU je češći u porodicama u kojima su roditelji krvi
ostali rođaci. Primjer porodice probanda koji boluje od PKU
prikazano na sl. 2.3: bolestan
dijete je rođeno sa fenotipom
zdravi roditelji -
krvni srodnici (dva-
rođaci), ali
sestra djetetovog oca pati
PKU se prenosi recesivno
jak tip nasljeđa,
one. pacijentov genotip sadrži
dobijena dva PKU alela
od oba roditelja. potomci,
koji imaju samo jednu
takav alel ne pate od
bolest, ali jesu ali-
nosioci alela PKU i konzerva
prenesite to svojoj djeci. On
pirinač. 2.4 pokazuje puteve nasljeđivanja
formiranje PKU alela iz dva
fenotipski normalan
roditeljima. Svaki od roditelja
leu ima jedan alel PKU i jedan normalan alel. Vjerovatnoća
da svako dijete može naslijediti PKU alel od svakog
roditelja je 50%. Vjerovatnoća da je dijete
prati alel PKU od oba roditelja u isto vrijeme, iznosi 25%
(0,5 x 0,5 = 0,25; vjerovatnoće se množe kako se događaji nasljeđuju
aleli svakog roditelja su nezavisni jedan od drugog).
PKU gen i njegove strukturne varijante pronađene u različitim
populacije su dobro proučene. Znanje kojim raspolažemo je
Rice. 2.4. Shema ukrštanja: alelni mehanizam nasljeđivanja PKU.
F - dominantni alel (“zdrav”); [f] - recesivni alel koji uzrokuje
razvoj bolesti. FF, FF - fenotipski normalna djeca (njih 75%); samo
oko 25% ima normalan genotip (FF); još 50% je fenotipski zdravo,
ali su nosioci alela PKU (FF). Preostalih 25% potomaka je bolesno
([f][f]).
Rice. 2.3. Primjer porodičnog pedigrea, u
preko kojeg se PKU prenosi
nasljedstvo (probandova tetka pati
ovu bolest).
Dvostruka linija između supružnika znači
krvnog srodstva. Odmori se
oznake su iste kao na sl. 2.1.
brak, omogućavaju pravovremenu prenatalnu dijagnozu
tikovi kako bi se utvrdilo da li je embrion u razvoju naslijedio
udahnuti dvije kopije alela PKU od oba roditelja (činjenica takvog nasljeđivanja
vaniya naglo povećava vjerovatnoću bolesti). u nekim zemljama,
na primjer u Italiji, gdje je incidencija PKU prilično visoka
soka, takva dijagnostika je obavezna za svakoga
pomuzi trudnicu.
Kao što je već napomenuto, PKU je češći među onima koji ulaze
venčava se sa krvnim srodnicima. Uprkos činjenici da je sastanak
Incidencija PKU je relativno niska, otprilike 1 od 50 osoba
nosilac alela PKU. Vjerovatnoća da je jedan nosilac alela
PKU će se udati za drugog nosioca takvog alela, je
otprilike 2%. Međutim, kada se sklapaju brakovi u srodstvu
rođaci (tj. ako supružnici pripadaju istom rodovniku, u
koji PKU alel je naslijeđen) vjerovatnoća da
oba supružnika će biti nosioci alela PKU i istovremeno transfer
će dati dva alela nerođenom djetetu, on će postati značajno veći od 2%.
4. ZAKON NEZAVISNE KOMBINACIJE
(NASLJEĐIVANJE) KARAKTERISTIKA
(MENDELOV TREĆI ZAKON)
Ovaj zakon kaže da je svaki par alternativa
znakovi se ponašaju u nizu generacija nezavisno jedan od drugog, u ponovnom
Kao rezultat toga, među potomcima prve generacije (tj. u generaciji F 2)
u određenom omjeru pojavljuju se jedinke sa novim (upored
razlike sa roditeljskim kombinacijama osobina. Na primjer, u slučaju
čaj potpune dominacije pri ukrštanju izvornih oblika, di-
odlikuju se po dvije karakteristike u sljedećoj generaciji (F2 ) otkrivajući
Postoje jedinke sa četiri fenotipa u odnosu 9:3:3:1. At
U ovom slučaju, dva fenotipa imaju "roditeljske" kombinacije osobina, i
preostala dva su nova. Ovaj zakon je zasnovan na nezavisnom
održavanje (cijepanje) nekoliko parova homolognih hromozoma. dakle,
prilikom dihibridnog ukrštanja, to dovodi do formiranja hibrida
prva generacija (F1) 4 vrste gameta (AB, Av, aV, av), i poslije
formiranje zigota - do prirodnog cijepanja prema genotipu i,
shodno tome, prema fenotipu u sljedećoj generaciji (F2 ).
Paradoksalno, ali unutra moderna nauka poklanja se velika pažnja
ne zavisi toliko od samog Mendelovog trećeg zakona u njegovom originalu
formulacije, koliko ima izuzetaka od nje. Nezavisni zakon
kombinacija se ne opaža ako su geni kontrolirani
glavne karakteristike koje se proučavaju, povezan, one. nalaze se u susjedstvu
međusobno na istom hromozomu i prenose se zajedno
nasljeđivanje kao povezani par elemenata, a ne kao pojedinačni elementi
Vi. Mendelova naučna intuicija govorila mu je koji znakovi bi trebali
Odabrao je da treba biti odabran za njegove dihibridne eksperimente
ral nepovezanih znakova. Da je nasumce izabrao znakove,
kontrolisan od strane povezanih gena, onda bi njegovi rezultati bili
različite, budući da se povezane osobine ne nasljeđuju nezavisno
jedno od drugog.
Koja je važnost izuzetaka od Mendelovog zakona nezavisnosti?
zavisna kombinacija? Činjenica je da su ovi izuzeci
omogućavaju određivanje hromozomskih koordinata gena (tzv
moj lokus*).
U slučajevima kada heritabilnost određenog para gena nije podređena
slijedi Mendelov treći zakon, najvjerovatnije su ovi geni naslijeđeni
nalaze se zajedno i stoga se nalaze direktno na hromozomu
neposredna blizina jedna drugoj. Zavisno nasljeđivanje gena tzv
varira kvačilo, i statističku metodu koja se koristi za analizu
takvo nasljeđivanje se zove metoda kvačila. Međutim, kada op-
pod određenim uslovima, obrasci nasljeđivanja povezanih gena
su novo prekršene. Glavni razlog ovih kršenja je pojava unakrsno
singover,što dovodi do rekombinacije (rekombinacije) gena. bio-
logička osnova rekombinacije je ona u procesu
formiranje homolognih hromozoma gameta prije razdvajanja
niti, razmjenjuju svoje dijelove (više o rekombinaciji-
cije - u gl. I i IV).
Ukrštanje je probabilistički proces i vjerovatnoća
da li će doći do prekida hromozoma na ovom konkretnom
područje, određeno je brojnim faktorima, posebno fizičkim dis-
stoji između dva lokusa istog hromozoma. Crossin-
prijenos se također može dogoditi između susjednih lokusa, ali je vjerovatno
vjerovatnoća je znatno manja od vjerovatnoće puknuća (što dovodi do
područja razmjene) između lokusa sa velikim rastojanjem između njih.
Ovaj obrazac se koristi prilikom prikupljanja genetskih podataka.
mape hromozoma (mapiranje). Udaljenost između dva lokusa
procjenjuje se brojanjem broja rekombinacija na 100 gameta.
Ova udaljenost se smatra jedinicom mjerenja za dužinu gena i naziva se
da centimorgan u čast genetičara T. Morgana, koji je prvi opisao
grupe povezanih gena u voćnoj mušici Drosophila - favorit
predmet genetičara. Ako se dva lokusa nalaze na značajnoj udaljenosti
stoje odvojeno jedan od drugog, tada će se jaz između njih pojaviti na sljedeći način
onoliko često kao kada se ovi lokusi nalaze na različitim hromozomima.
Koristeći obrasce reorganizacije genetske majke-
* Podsjetimo, lokus (lat. locus - mjesto) je lokacija
specifični gen ili marker (polimorfna DNK regija) na genetici
mapa hromozoma. Ponekad se termin „lokus“ neopravdano koristi kao sinonim
koncept "gena". Ovakva upotreba je netačna, jer možemo govoriti o seksu
ne samo gen, već i marker koji se nalazi u međugenskom prostoru.
ala u procesu rekombinacije, naučnici su razvili statističku
metoda analize koja se zove analiza veze.
Mendelovi zakoni u svom klasičnom obliku djeluju kada postoje
pod određenim uslovima. To uključuje:
1) homozigotnost originalnih ukrštenih oblika;
2) formiranje gameta hibrida svih mogućih tipova u jednakim
omjeri (obezbeđeni ispravnim tokom mejoze; jedan
visoka vitalnost gameta svih vrsta; jednaka vjerovatnoća
susret bilo koje polne ćelije tokom oplodnje);
3) jednaka vitalnost zigota svih tipova.
Kršenje ovih uslova može dovesti ili do izostanka
cepanje u drugoj generaciji, ili cepanje u prvoj generaciji
lenition; ili do narušavanja odnosa različitih genotipova i feno-
vrste. Mendelovi zakoni su po prirodi univerzalni za sve
loidni organizmi koji se razmnožavaju spolno. Generalno
vrijede za autozomne gene s punom penetracijom
(tj. 100% učestalosti ispoljavanja analizirane osobine;
100% penetrantnost implicira da je osobina izražena u svima nositi-
alel koji određuje razvoj ove osobine) i konstantan
nova ekspresivnost (tj. stalan stepen ekspresije
znak); stalna ekspresivnost implicira da je fenotipska
Koja je težina simptoma ista ili približno ista za sve
nosioci alela koji određuje razvoj ove osobine.
Poznavanje i primjena Mendelovih zakona je od velike važnosti
u medicinsko-genetičkom savjetovanju i određivanju genotipa
fenotipski “zdravi” ljudi čiji su rođaci patili
nasljednih bolesti, kao i u određivanju stepena rizika
razvoj ovih bolesti kod srodnika pacijenata.
Poglavlje I I I
NE-MENDELIJANA GENETIKA
Genijalnost Mendelovih zakona leži u njihovoj jednostavnosti. Stro-
gej i elegantan model, izgrađen na osnovu ovih zakona, služi
la genetičari su bila tačka izvještavanja već dugi niz godina. Međutim, tokom
Dalja istraživanja su otkrila da su Mendelovi zakoni podložni
Samo relativno mali broj genetski kontrolisanih
znakovi. Pokazalo se da je kod ljudi većina i normalnih i
patološke znakove određuju drugi genetski faktori
mehanizama koji su počeli da se označavaju terminom „nemendelovski
genetika". Postoji mnogo takvih mehanizama, ali u ovom poglavlju
razmotrićemo samo neke od njih, okrećući se odgovarajućim
opšti primjeri, i to: hromozomske aberacije(Downov sindrom);
naslijeđe vezano za spol(sljepilo za boje); utiskivanje(sin-
dromovi Prader-Willi, Engelmann); pojava novih mutacija(jednom-
razvoj raka); ekspanzija (umetanje) ponavljajućih nukleotida
leotidne sekvence(Duchenneova miotonična distrofija); na-
slijedeće kvantitativne karakteristike(složeno ponašanje
Brojne genske mutacije, u kojima se mijenja struktura samo jednog gena, dovodi do razvoja mentalne retardacije. Prema nekim procjenama, kod 7-10% pacijenata s oligofrenijom je uzrokovana mutacijama ove vrste.
Skup biohemijskih reakcija koje se odvijaju u tijelu naziva se metabolizam. Mnogi geni kodiraju proteine koji učestvuju kao enzimi u određenim metaboličkim reakcijama. Mutacija takvog gena može dovesti do toga da tijelo proizvodi manje aktivan ili potpuno neaktivan enzim, a ponekad i do potpunog prestanka sinteze enzima. U tom slučaju se reakcija, koju inače provodi ovaj enzim, ili usporava ili se uopće ne događa, što uzrokuje odgovarajući nasljedni poremećaj – jednu od tzv. urođenih grešaka metabolizma. Najčešće genetske nasljedne bolesti uključuju fenilketonuriju, anemiju srpastih stanica, Tay-Sachsovu bolest, hemofiliju, dijabetes melitus. Stepen do kojeg utiču na fenotip zavisi od toga koliko je enzim važan za organizam. Gore smo vidjeli da Tay-Sachsova bolest i cistična fibroza dovode do smrti. Neke druge genetske abnormalnosti uzrokuju razne ozbiljne probleme u tijelu, ali nisu fatalne.
Fenilketonurija i albinizam utiču na isti metabolički put.
Fenilketonurija je bolest kod koje je, kao rezultat mutacije, poremećena struktura enzima uključenog u metabolizam aminokiseline fenilalanina (fenilalanin hidroksilaze). Ovaj enzim je neophodan za pretvaranje fenilalanina u tirozin. Bolesti ove vrste nazivaju se enzimopatijama, tj. uzrokovano defektom enzima. Kod ove bolesti u krvi se akumuliraju fenilalanin i proizvodi njegovog nepravilnog metabolizma (feniloctena kiselina), što dovodi do oštećenja razvojnog nervni sistem. To je uglavnom uništavanje mijelina i degeneracija spongiformnog nervnog sistema. Javljaju se mentalna retardacija, mikrocefalija, psihoza, tremor, konvulzivna aktivnost i spastičnost.
Fenilketonurija pogađa osobe koje su homozigotne za recesivni gen koji im oduzima sposobnost da sintetiziraju jedan od enzima neophodnih za pretvaranje aminokiseline fenilalanin u drugu aminokiselinu, tirozin. Umjesto da se pretvori u tirozin, fenilalanin se pretvara u fenilpirogrožđanu kiselinu, koja se nakuplja u toksičnim količinama u krvi, utječe na mozak i (ako se ne liječi na vrijeme) uzrokuje mentalnu retardaciju. Urin pacijenata takođe sadrži fenilpirogrožđanu kiselinu, koja mu daje karakterističan miris. Trenutno se fenilketonurija liječi posebnom dijetom. Da bi se to postiglo, u prvim godinama djetetovog života, fenilalanin je gotovo potpuno isključen iz njegove prehrane. Kada se razvoj mozga završi, pacijent sa fenilketonurijom se stavlja na normalnu ishranu, ali žena sa ovim genetskim poremećajem treba da sledi dijetu sa niskim sadržajem fenilalanina tokom trudnoće kako bi sprečila abnormalni razvoj fetalnog mozga. U Sjedinjenim Državama, u mnogim državama, sva novorođenčad moraju proći posebne testove na PKU i neke druge urođene poremećaje metabolizma.
Individuama homozigotnim za gen albinizma nedostaje enzim koji inače katalizira konverziju tirozina u melanin, tj. pigment koji određuje smeđu ili crnu boju očiju, kose i kože. Albinosi imaju bijelu kosu i vrlo svijetlu kožu i oči. Naravno, može se postaviti pitanje da li su i pacijenti sa fenilketonurijom albino, jer njihova tijela ne proizvode tirozin iz kojeg se na kraju proizvodi melanin. Međutim, takvi pacijenti nisu albino, jer se tirozin ne stvara samo u samom tijelu iz fenilalanina, već ulazi u organizam i hranom. Istina, pacijenti s fenilketonurijom obično su svijetlih očiju, svijetle puti i svijetle kose. Među njima, naravno, može biti i albina, ali samo ako je pojedinac homozigot za oba recesivna gena.
Nasljeđivanje fenilketonurije (PKU) objašnjava zakon cijepanja. Ova mutacija je recesivna, tj. može odoleti fenotipu samo u homozigotnom stanju. Najveća incidencija fenilketonurije zabilježena je u Irskoj (16,4 slučaja na 100 hiljada novorođenčadi); za poređenje: u SAD-u - 5 slučajeva na 100 hiljada novorođenčadi.
PKU gen i njegove strukturne varijante, pronađeni u različitim populacijama, dobro su proučavani. Znanja kojima raspolažemo omogućavaju nam da izvršimo pravovremenu prenatalnu dijagnostiku kako bismo utvrdili da li je embrij u razvoju naslijedio dvije kopije alela PKU od oba roditelja (činjenica takvog nasljeđivanja naglo povećava vjerovatnoću bolesti). U nekim zemljama, na primjer u Italiji, gdje je incidencija PKU prilično visoka, takva dijagnoza je obavezna za svaku trudnicu.
PKU je češći među onima koji stupaju u brak s krvnim srodnicima. Iako je incidencija PKU relativno niska, otprilike 1 od 50 osoba je nosilac alela PKU. Vjerovatnoća da će se jedan nosilac PKU alela udati za drugog nosioca takvog alela je približno 2%. Međutim, kada dođe do braka između krvnih srodnika (tj. ako supružnici pripadaju istom pedigreu u kojem je naslijeđen alel PKU), postoji vjerovatnoća da će oba supružnika biti nosioci alela PKU i istovremeno prenijeti dva alela u budućnost dijete će postati znatno veći 2 %.
U slučaju fenilketonurije imamo upečatljiv primjer kako se izborom utjecaja iz okoline može spriječiti razvoj bolesti koja ima genetsku prirodu. Trenutno se fenilketonurija lako otkriva tokom rutinskih pregleda novorođenčadi u dobi od 2-3 dana (normalno koncentracija fenilalanina u krvnoj plazmi ne bi trebala prelaziti 4 mg/dL). Pacijenti se stavljaju na dijetu sa niskim sadržajem fenilalanina, što pomaže u izbjegavanju razvojnih oštećenja nervnog sistema. U tom slučaju tirozin postaje esencijalna aminokiselina i potrebno je osigurati njegovo prisustvo u ishrani. Najkritičniji period je rana faza ontogeneze, pa se u odrasloj dobi mnogi više ne pridržavaju ograničenja u ishrani, iako je to još uvijek poželjno. Žene sa fenilketonurijom, bez obzira na sopstveno stanje, treba da se pridržavaju posebne dijete tokom trudnoće, u inače visok nivo fenilalanin u njihovoj krvi će imati štetan učinak na fetus u razvoju.
Fenilketonurija je dobar primjer interakcije genotip-okruženje. Suština ove bolesti je različita osjetljivost jedinki različitih genotipova na utjecaje okoline. Ista okolina (u ovom slučaju okruženje je priroda ishrane) kod nekih genotipova izaziva tešku bolest (fenilketonuriju), dok se kod drugih genotipova ne uočavaju apsolutno nikakve patološke promene. U drugim uslovima okoline (podložni posebnoj ishrani), razlike između genotipova za ovu osobinu (fenilketonurija) nestaju.
Genealoška metoda Proučavanje naslijeđa jedna je od najstarijih i najčešće korištenih metoda genetike. Suština metode je sastavljanje rodovnika koji omogućavaju praćenje karakteristika nasljeđivanja osobina. Metoda je primjenjiva ako su poznati direktni srodnici vlasnika proučavane osobine po majčinoj i očinskoj liniji u nizu generacija.
Sadržaj 1. 2. 3. 4. 5. Simboli Pravila za sastavljanje rodovnika Faze rješavanja problema Vrste nasljeđivanja osobina Rješavanje problema
Pravila za sastavljanje pedigrea Osoba od koje se počinje sa sastavljanjem rodovnika naziva se proband. Probandova braća i sestre se zovu braća i sestre. 1. Rodovnik je prikazan tako da je svaka generacija na svojoj horizontalnoj liniji. Generacije su numerisane rimskim brojevima, a članovi porodičnog stabla arapskim brojevima. 2. Izrada pedigrea počinje od probanda (u zavisnosti od pola - kvadrat ili krug, označen strelicom) tako da je od njega moguće izvući pedigre i dole i gore. 3. Pored probanda postavite simbole njegove braće i sestara po redoslijedu rođenja (s lijeva na desno), povezujući ih grafičkim klackalicama.
4. Iznad linije probanda označiti roditelje, povezujući ih međusobno bračnom linijom. 5. Na liniji roditelja nacrtajte simbole najbližih rođaka i njihovih supružnika, povezujući u skladu sa tim njihove stepene veze. 6. Na probandovoj liniji navedite njegove rođake, itd., braću i sestre, povezujući ih u skladu sa linijom roditelja. 7. Iznad linije roditelja nacrtajte liniju bake i djeda. 8. Ako proband ima djecu ili nećake, stavite ih na liniju ispod linije probanda.
9. Nakon prikaza pedigrea (ili istovremeno sa njim), na odgovarajući način prikazati vlasnike ili heterozigotne nosioce osobine (najčešće se heterozigotni nosioci utvrđuju nakon sastavljanja i analize rodovnika). 10. Navesti (ako je moguće) genotipove svih članova rodovnika. 11. Ukoliko u porodici postoji više nasljednih bolesti koje nisu međusobno povezane, izraditi rodoslov za svaku bolest posebno.
Faze rješavanja problema 1. Odredite vrstu nasljeđivanja osobine - dominantno ili recesivno. Da biste to uradili, saznajte: 1) da li je osobina koja se proučava zajednička (u svim generacijama ili ne); 2) koliko članova rodoslova ima osobinu; 3) da li postoje slučajevi rođenja dece koja poseduju ovu osobinu, ako roditelji ne ispoljavaju ovu osobinu; 4) da li postoje slučajevi rođenja djece bez proučavane osobine, ako je imaju oba roditelja; 5) koji dio potomstva nosi osobinu u porodici ako je jedan od roditelja njen vlasnik.
Faze rješavanja problema 2. Utvrdite da li je osobina naslijeđena na spolno vezan način. Da biste to uradili, saznajte: 1) koliko često se simptom javlja kod osoba oba pola; ako je rijedak, onda koji spol ga češće nosi; 2) osobe čijeg pola nasljeđuju osobinu od oca i majke koji to svojstvo nose.
Faze rješavanja problema 3. Na osnovu rezultata analize pokušati odrediti genotipove svih članova rodovnika. Da biste odredili genotipove, prije svega, saznajte formulu za cijepanje potomaka u jednoj generaciji.
Vrste nasljeđivanja osobine. 1. Autosomno dominantno nasljeđivanje: 1) osobina se često javlja u pedigreu, u gotovo svim generacijama, podjednako često i kod dječaka i kod djevojčica; 2) ako je jedan od roditelja nosilac osobine, tada će se ova osobina pojaviti ili u cijelom potomstvu ili u polovini.
Glaukom je očna bolest koju karakterizira povećan očni tlak i smanjena oštrina vida. Faktori rizika za nastanak glaukoma su: nasljedstvo, dijabetes melitus, ateroskleroza, traume oka, upalne i degenerativne bolesti oka. Sa stalno povišenim intraokularnim pritiskom postepeno se razvija atrofija očnog živca i osoba gubi vid. Brahidaktilija (brachydactylia; brachy- + grčki daktylos prst; sinonim kratkoprsti) je razvojna anomalija: skraćivanje prstiju na rukama ili nogama. nasljeđuju na autosomno dominantan način.
Vrste nasljeđivanja osobine. 2. Autosomno - recesivno nasljeđivanje: 1) simptom je rijedak, ne u svim generacijama, podjednako čest i kod dječaka i kod djevojčica; 2) osobina se može pojaviti kod dece, čak i ako roditelji nemaju ovu osobinu; 3) ako je jedan od roditelja nosilac osobine, onda se ona neće pojaviti kod djece ili će se pojaviti kod polovine potomstva.
Šta je fenilketonurija? Fenilketonurija (PKU) je nasljedni poremećaj koji povećava količinu aminokiseline fenilalanina u krvi do štetnih razina. (Aminokiseline su gradivni blokovi proteina). Ako se PKU ne liječi, višak fenilalanina može uzrokovati mentalnu retardaciju i druge ozbiljne zdravstvene probleme. Kako ljudi nasljeđuju PKU? PKU se nasljeđuje na autosomno recesivan način, što znači da se dvije kopije gena moraju promijeniti da bi osoba bila zahvaćena bolešću. Najčešće roditelji djeteta sa autosomno recesivnim poremećajem nisu zahvaćeni, već su nosioci jedne kopije izmijenjenog gena.
Vrste nasljeđivanja osobine. 3. Polno nasljeđivanje: 1) X - dominantno nasljeđe: ü osobina je češća kod ženki; ü ako je majka bolesna, a otac zdrav, tada se osobina prenosi na potomstvo bez obzira na spol može se manifestirati i kod djevojčica i kod dječaka; ü ako je majka zdrava, a otac bolestan, onda će sve kćerke pokazati simptom, ali sinovi neće.
3. Polno nasljeđivanje: 2) X - recesivno nasljeđivanje: osobina se češće nalazi kod muškaraca; Češće se simptom manifestira nakon jedne generacije; Ako su oba roditelja zdrava, ali je majka heterozigotna, tada se ta osobina često javlja kod 50% sinova; Ako je otac bolestan, a majka heterozigotna, onda tu osobinu mogu imati i ženske osobe.
3. Naslijeđe vezano za spol: 3) Y-vezano nasljeđivanje: ü osobina se javlja samo kod muškaraca; Ako otac nosi neku osobinu, onda, po pravilu, i svi sinovi poseduju ovu osobinu.
Primjer rješavanja problema Proband je dešnjaka. Njene dve sestre su dešnjake, a dva brata levoruki. Majka je dešnjak. Ima dva brata i sestru, sve dešnjake. Baka i deda su dešnjaci. Probandov otac je ljevak, njegova sestra i brat su ljevoruki, druga dva brata i sestra su dešnjaci. Rješenje: 1. Nacrtajte simbol probanda. Pokazujemo prisustvo znaka u probandu.
2. Postavljamo simbole njene braće i sestara pored simbola probanda. Povezujemo ih pomoću grafičke klackalice.
7. Odrediti genotipove članova rodovnika. Znak dešnjaštva se pojavljuje u svakoj generaciji i kod žena i kod muškaraca. Ovo ukazuje na autosomno dominantan tip nasljeđivanja osobine. I A- A- II A- A- A- Aa aa A- III aa Aa Aa A- aa
Zadatak 2. Na osnovu pedigrea prikazanog na slici odredite prirodu ispoljavanja osobine označene crnom bojom (dominantna, recesivna, spolno vezana ili ne). Odrediti genotip roditelja i djece u prvoj generaciji.
Šema za rešavanje problema: 1) Recesivna osobina nije vezana za pol; 2) Genotipovi roditelja: majka - aa, otac - AA ili Aa 3) Genotipovi djece: heterozigotni sin i kćerka - Aa.
Zadatak 3 Koristeći pedigre prikazan na dijagramu, ustanovite vrstu i prirodu ispoljavanja osobine označene crnom bojom (dominantna, recesivna, spolno vezana ili ne). Odredite genotipove djece u prvoj generaciji.
Šema za rešavanje problema: 1) Osobina je recesivna, vezana za X hromozom; 2) Genotipovi roditelja: majka – XHA, otac – XAU; 3) Genotipovi djece u F 1: sin - Ha. Uh, kćerka - HAHA kćerka - HAHA
Zadatak 4 Koristeći pedigre osobe prikazan na slici, ustanovite prirodu nasljeđivanja osobine “male oči”, označene crnom (dominantno ili recesivno, vezano za spol ili ne). Odrediti genotipove roditelja i potomaka F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5
Šema za rešavanje problema: 1) Osobina je recesivna, nije vezana za pol; 2) Genotipovi roditelja: majka – Aa, otac – Aa; 3) Genotipovi potomaka u F 1: 1, 2 – Aa, 3, 5 – AA ili Aa; 4 – aa.
Kodifikator elemenata sadržaja u biologiji 3. 4 Genetika, njeni zadaci. Nasljednost i varijabilnost su svojstva organizama. Genetičke metode. Osnovni genetski koncepti i simbolika. Teorija hromozoma nasljednost. Moderne ideje o genu i genomu. 3. 5 Obrasci nasljeđa, njihova citološka osnova. Obrasci nasljeđivanja utvrđeni od G. Mendela, njihova citološka osnova (mono- i dihibridno ukrštanje). Morganovi zakoni: povezano nasljeđivanje osobina, poremećaj genske veze. Genetika seksa. Nasljeđivanje spolno vezanih osobina. Interakcija gena. Genotip kao integralni sistem. Ljudska genetika. Metode za proučavanje ljudske genetike. Rješavanje genetskih problema. Izrada šema ukrštanja.
SPECIFIKACIJA ispitnog rada iz biologije A 7. Genetika, njeni zadaci, osnovni genetički pojmovi. A 8. Obrasci nasljeđa. Ljudska genetika. A 9. Obrasci varijabilnosti. A 30. Genetski obrasci. Utjecaj mutagena na genetski aparat ćelija i organizama. C 6. Rješavanje problema iz genetike za primjenu znanja u novoj situaciji.
Dio A 1. Genetika je od velike važnosti za medicinu, jer 1) bori se protiv epidemija 2) stvara lijekove za liječenje pacijenata 3) utvrđuje uzroke nasljednih bolesti 4) štiti okruženje od kontaminacije mutagenima
2. Metoda koja se koristi za proučavanje prirode ispoljavanja osobina kod sestara ili braće koji su se razvili iz jednog oplođenog jajeta naziva se 1. 2. 3. 4. Hibridološki genealoški citogenetski blizanac
3. Genealoška metoda se koristi za 1) Dobijanje genskih i genomskih mutacija 2) Proučavanje uticaja obrazovanja na ontogenezu čoveka 3) Istraživanje naslednih bolesti čoveka 4) Proučavanje faza evolucije organskog sveta
4. Koja je funkcija medicinskog genetičkog savjetovanja za roditeljske parove? 1. Utvrđuje predispoziciju roditelja na zarazne bolesti 2. Utvrđuje mogućnost blizanaca 3. Utvrđuje vjerovatnoću nasljednih bolesti kod djece 4. Identificira predispoziciju roditelja za metaboličke poremećaje
Odredite genotip prema fenotipu. Boja očiju kod osobe određena je autosomnim genom; daltonizam je recesivni gen povezan sa seksom. Odredite genotip smeđooke žene sa normalnim vidom boja, čiji je otac daltonist (smeđe oči dominiraju plavookim) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd
Dio C Rješenje genetskih problema o primjeni znanja u novoj situaciji: dihibridno ukrštanje, nasljeđivanje spolno vezanih osobina, povezano nasljeđivanje osobina (sa ukrštanjem, bez ukrštanja), određivanje krvnih grupa, analiza pedigrea
Dio C Kod ljudi nasljeđe albinizma nije vezano za spol (A - prisustvo melanina u stanicama kože i - odsustvo melanina u stanicama kože - albinizam), a hemofilija je vezana za spol (XH - normalno zgrušavanje krvi , Xh - hemofilija). Odrediti genotipove roditelja, kao i moguće genotipove, pol i fenotipove djece iz braka dihomozigotne žene, normalne za oba alela, i albino muškarca sa hemofilijom. Napravite dijagram za rješavanje problema.
Šema za rešavanje problema uključuje: 1) genotipove roditelja: ♀AAXHXH (AXH gamete); ♂aa. Xh. Y (gamete a. Xh, a. Y); 2) genotipovi i pol djece: ♀Aa. XHXh; ♂Aa. XHY; 3) fenotipovi dece: devojčica koja je spolja normalna za oba alela, ali je nosilac gena za albinizam i hemofiliju; Dječak koji je spolja normalan za oba alela, ali je nosilac gena za albinizam.
